Ia mudah untuk memahami bagaimana ubat seperti fenilefrin mula-mula diletakkan di rak farmasi. Dekongestan umum yang digunakan paling kerap sebagai ramuan dalam ubat sejuk multidrug seperti DayQuil dan Sudafed PE, pada mulanya ditetapkan sebagai “selamat dan berkesan” oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) pada tahun 1976, ketika agensi baru – dan kurang ketat daripada hari ini – meluluskan dadah yang telah lama berada di pasaran sebelum agensi menetapkan apa-apa standard keberkesanan. Selepas kajian penuh terhadap 14 kajian (12 tidak diterbitkan dan dua diterbitkan) daripada syarikat farmaseutikal – jumlah bukti yang munasabah pada masa itu – panel pakar yang ditugaskan untuk menilai ubat alergi tanpa preskripsi menetapkan bahawa fenilefrin adalah berkesan.

Kecuali fenilefrin tidak pernah berfungsi. Yang membingungkan, kemudian, adalah bagaimana ia kekal di rak selama 50 tahun tanpa cabaran. Itu berubah pada 12 Sep, apabila jawatankuasa penasihat FDA yang berbeza mengundi 16-0 bahawa bentuk oral umum fenilefrin tidak berkesan, membuka pintu untuk produk yang mendakwa ia berfungsi sebagai dekongestan untuk ditarik sama sekali dari kedai. Walaupun keputusan akhir oleh pihak berkuasa agensi boleh mengambil berbulan-bulan dan menghadapi cabaran undang-undang, undian panel sahaja boleh menjadi pukulan maut kepada ubat, yang muncul dalam produk yang secara kolektif menyumbang hampir $1.8 bilion dalam perbelanjaan AS setiap tahun.

Pakar bersetuju bahawa ubat tanpa preskripsi tidak sepatutnya dapat dengan mudah pergi setengah abad tanpa dinilai semula terhadap standard saintifik baru. FDA sejak lewat 1960-an telah mewajibkan bahawa ubat tanpa preskripsi memenuhi standard formal untuk keselamatan dan keberkesanan, tetapi sejak pembersihan pasaran awal ubat yang tidak memenuhi kriteria tersebut pada awal 1970-an, kelulusan sedemikian sebenarnya hanya dipersoalkan atas kebimbangan keselamatan. “Dalam 50 tahun, saya tidak pernah ingat ubat ditarik keluar dari pasaran kerana ia tidak berkesan,” kata Leslie Hendeles, profesor emeritus di Kolej Farmasi Universiti Florida dan perunding FDA. Dengan kata lain, jika ia tidak rosak, FDA biasanya tidak mempunyai lebar jalur untuk memperbaikinya. Kisah fenilefrin, kemudian, bukan sahaja contoh kelalaian agensi di masa lalu, tetapi boleh menjadi apa yang Hendeles panggil “anak patung poster” usaha baru untuk membersihkannya di setiap lorong.

Walaupun popular sekarang, fenilefrin menjadi dekongestan tanpa preskripsi utama melalui sejenis proses penyingkiran. Panel 1976 yang membenarkannya kekal di pasaran selepas FDA mengemas kini standardnya juga meluluskan dua dekongestan lain: pseudoefedrin dan fenilpropanolamin. Kajian yang membentuk asas kelulusan fenilefrin longgar mengikut standard hari ini; Hendeles berkata bahawa keputusannya dipenuhi dengan anomali statistik, dan bahawa “sesetengah bahkan mempunyai data palsu.”

Pada masa itu, fenilefrin adalah yang paling kurang biasa daripada ketiga-tiga. Sekitar pertukaran abad, bagaimanapun, kajian besar mula menunjukkan hubungan antara fenilpropanolamin dan pendarahan otak maut, dan jadi pasaran untuk fenilefrin dan pseudoefedrin meningkat.

Kebanyakan pengilang yang menggunakan fenilpropanolamin beralih kepada pseudoefedrin sekitar tahun 2000, kata Hendeles – ubat alergi paling popular pada masa itu, termasuk Claritin D, yang memimpin pasaran, semuanya mengandungi pseudoefedrin bersama antihistamin standard, yang melawan gejala alergi yang disebabkan oleh sistem imun, seperti gatal-gatal dan bengkak. Tetapi pseudoefedrin pada masa itu juga bentuk yang paling mudah diperoleh salah satu bahan utama yang berpotensi dalam pengeluaran metamfetamina kristal, dan dengan diluluskannya Akta Wabak Metamfetamina Tempur 2005, sebarang ubat yang mengandunginya tidak lagi boleh dijual di rak; anda tidak memerlukan preskripsi, tetapi hanya boleh diakses oleh ahli farmasi dan semua jualan direkodkan. “Syarikat tidak mahu kehilangan pendapatan dari jualan di hadapan kaunter,” kata Hendeles, “dan fenilefrin boleh dibeli di kedai runcit, kedai serbaneka, lapangan terbang, kapal persiaran – di mana-mana.” Reformulasi dan pilihan baru dengan fenilefrin berleluasa.

Tetapi tidak semua pengilang membuat peralihan itu. Schering-Plough (sejak dibeli oleh Merck), pembuat Claritin D, ragu-ragu, kata Hendeles. “Mereka berkesan, dan mereka tidak mahu membuat peralihan kecuali ia akan memberi mereka keberkesanan yang sama,” katanya. Secara dalaman, syarikat itu menjalankan beberapa kajian pertama fenilefrin sejak 1970-an, dan memang, kajian itu menunjukkan bahawa pilihan terakhir tanpa preskripsi itu tidak berkesan. Jadi mereka memilih untuk terus membuat Claritin D dengan pseudoefedrin, walaupun bermakna ubat itu terpaksa pergi di belakang kaunter. Pembuat Zyrtec dan Allegra mengikuti jejak dengan produk pseudoefedrin mereka.

Pada masa yang sama, pada tahun 2007, rakan sekerja Hendeles di Universiti Florida Randy Hatton mengemukakan permintaan rekod awam yang memberikannya akses kepada dua belas kajian asal tentang fenilefrin yang pada mulanya dilihat FDA berdekad-dekad yang lalu. Bersama-sama, kedua-dua penyelidik menyimpulkan bahawa bukti menunjukkan fenilefrin oral pada dos yang dibenarkan tidak lebih baik daripada plasebo, dan segera mengemukakan petisyen warganegara meminta FDA untuk memerlukan syarikat farmaseutikal menguji dos lebih tinggi daripada maksimum 10 mg fenilefrin yang dibenarkan dijual di kedai. Sebagai respons, agensi mengumpulkan Jawatankuasa Penasihat Dadah Tanpa Preskripsi (NDAC) untuk menangani penemuan Schering-Plough dan kebimbangan yang dibangkitkan oleh Hendeles dan Hatton.

Di tengah-tengah pembentangan dan tafsiran penyelidikan yang bertentangan yang diberikan oleh pemohon, pengilang, dan Persatuan Produk Penjagaan Kesihatan Pengguna, yang mewakili industri, NDAC akhirnya mengundi “ya” pada resolusi bahawa bukti fenilefrin adalah “menunjukkan keberkesanan”.

Hendeles tidak bersetuju pada masa itu, dan hari ini mendakwa bahawa mesyuarat itu jauh dari menyeluruh dan adil. “Ketua [NDAC] berkata bahawa hasil ideal mesyuarat ini adalah agar jawatankuasa mengatakan bahawa ia berkesan dan tidak memerlukan kajian tambahan,” katanya. “Dia berkata, ‘dengan cara itu, kita tidak perlu mengubah monograf'” – merujuk, kata Hendeles, kepada helaian peraturan yang ditetapkan untuk keluarga dadah. Menurut Hendeles, FDA yang secara kronik kekurangan kakitangan dan dana mungkin hanya tidak dapat memberi isu itu perhatian yang layak pada masa itu.

Dalam penceritaan semula FDA sendiri tentang mesyuarat 2007, agensi mencadangkan bahawa beberapa perunding yang hadir mungkin dipengaruhi oleh fakta bahawa kajian sebenarnya telah menunjukkan bahawa fenilefrin boleh menjadi dekongestan hidung yang berkesan. Sudah tentu, bahawa tubuh memetabolisme ubat secara berbeza berdasarkan kaedah pentadbiran bukanlah luar biasa, tetapi pasti boleh membuat penentuan penggunaannya lebih membingungkan.

Berikutan mesyuarat itu, FDA juga meminta syarikat pembuatan fenilefrin oral menguji versi dos lebih tinggi ubat mereka, seperti yang diminta Hendeles. Tetapi dua kajian menyeluruh oleh Merck mendapati bahawa 40 mg fenilefrin – empat kali ganda dos terbesar yang dijual dalam pil Claritin di kedai – tidak lebih berkesan daripada plasebo. Pada tahun 2015, “apabila kami melihat hasil kajian julat dos ini, Dr. Hatton dan saya pergi dan mengemukakan petisyen lain” kepada FDA, kata Hendeles. “Kali ini petisyen itu sebenarnya untuk mengeluarkan dadah itu dari pasaran.”

Walaupun mengambil setengah dekad lagi, petisyen kedua itu, dan sokongannya daripada kumpulan termasuk th